Síntesis Asimétrica y Aplicaciones: Ácidos Péptido Nucleicos (APNs).

Nuevo texto sobre Química Supramolecular  tratando el tema de los ácidos péptido-nucleicos a cargo del Profesor Dr. Don Narciso Martín Garrido.

Nuestro grupo de investigación integrado en la Unidad de Investigación Consolidada UIC021 (PRONABIOLACT) y reconocido como GIR (Síntesis y Transformación de Productos Naturales en Compuestos Biológicamente Activos. Metodología Sintética con Amiduros de Litio Quirales Y Sulfonas. Organocatálisis), tiene como uno de sus objetivos utilizar amiduros de litio quirales en la síntesis enantioselectiva de compuestos orgánicos que encuentran aplicación en Química Supramolecular. El desarrollo de esta técnica nos ha permitido descubrir tres nuevas reacciones dominó, con la importancia de poder realizar Química sostenible pues estas reacciones cuentan con las ventajas de la rapidez debido a su naturaleza intramolecular, la reacción también es limpia, muestra una alta economía de átomos, y no involucra la separación y aislamiento de muchos intermedios.

Estas nuevas reacciones dominó son: 1. Adición de amiduros de litio a diésteres diinsaturados que por adición asimétrica de Michael seguida de una reacción de ciclación intramolecular permite obtener aminas cíclicas altamente funcionalizadas que se ha aplicado  a la síntesis asimétrica de gran cantidad de alcaloides y P.N. biológicamente activos entre los que destacan los morfanos, para cuyo desarrollo se está colaborando con el INCyL para realizar las pruebas de evaluación biológica. 2. Adición a aductos de Baylis Hillmann que provoca un reordenamiento inicial de Ireland-Claisen para mediar una adición asimétrica de Michael dando lugar a d-aminoácidos que han sido transformado en compuestos con actividad farmacológica, como los inhibidores de neurokinina: (+)-L-733,060 y (+)-CP-99,994, o el ácido 1,2-piperidindicarboxilico todos ellos productos activos en enfermedades neuronales. 3. Recientemente se ha descubierto una nueva reacción dominó donde a partir de b-aminoácidos se puede llevar a cabo una reacción de descarboxilación de Barton seguida de un reordenamiento 1,2-fenílico (1,4-PhRR) a partir del incipiente radical, que da lugar a derivados feniletilamínicos como son adrenalina, noradrenalina, efedrina o anfetamina y sus derivados, que están en pleno desarrollo en nuestro grupo de investigación. Es de destacar que todas las metodologías descritas nos permiten sintetizar derivados adecuados para aplicarlos a la síntesis de ácidos péptidos nucleicos (PNAs).

Simulación y propiedades de hibridación de ADN y APN flexible basado en el -aminoácido
que incorpora una unidad de timina, sintetizado por Leumann (izquierda). En la parte derecha,
inmovilización de un APN en monocapa de Au para su empleo como sensor.

Los APN o ácidos péptido-nucleicos son moléculas análogas a los ácidos nucleicos, donde la cadena (desoxi)-ribosa fosfato se ha reemplazado por una cadena pseudopeptídica. Las características únicas de estas especies que mimetizan el ADN/ARN son: Pueden unirse selectiva y complementariamente a hebras de ADN/ARN formando híbridos. La afinidad es mayor que la de sus análogos oligonucleótidos. La fuerza de unión es mayor, debido a la desaparición de la carga negativa en la hebra péptido-nucleica. Esta afinidad hace que los APN posean una gran capacidad de invasión de otras estructuras nucleicas. Son resistentes a la degradación enzimática, permitiendo un mayor período de actuación. Pueden prepararse a gran escala fácilmente con bajo coste si se recurre a los métodos de síntesis de proteínas, como la síntesis en fase sólida. Mayor fuerza de enlace al no existir carga en la hebra polipeptídica, evitando la repulsión que sufre la hibridación de hebras oligonucleótidas. Mayor rigidez debido al segundo enlace peptídico derivado de la unión de la base al esqueleto peptídico.

Baja toxicidad en animales. Solubilidad variable, en función del esqueleto peptídico.

En la actualidad estamos trabajando en el diseño de sensores basados en la hibridación específica entre secuencias sintéticas de moléculas mímicas a ácidos nucleicos y analitos de ADN en disolución que ha ganado popularidad en los últimos tiempos, especialmente los métodos electroquímicos, ópticos y piezoeléctricos. La capacidad de elaboración de sensores de estas características, los cuales puedan detectar en determinadas muestras la existencia de poblaciones bacterianas como Helicobacter pylori, Enterobacter sakazakii, Salmonella spp. o Listeria monocytogenes, abre un horizonte nuevo de posibilidades: análisis y control de alimentos, ensayos medioambientales, pruebas biomédicas, etc.

Algunas de las publicaciones relacionadas, del grupo de investigación:

 

  1. “Novel domino reaction initiated in Barton decarboxylation followed by 1,4-Phenyl radical rearrangement”. Tetrahedron 2018, 74(38), 5240-5247.

 

  1. “Asymmetric synthesis of tert-butyl ((1R,4aR,8R,8aR)-1-hydroxyoctahydro-1H-isochromen-8-yl)carbamate”. Tetrahedron: Asymmetry, 2017, 28, 1394-1400.

 

  1. “Molecular Docking Study of the Complex between Novel b-Amino Acid Tripeptides Based Ligands and  m-opioid Receptork”. J. Bioinform, Genomics, Proteomics, 2017, 2(2): 1021.

 

  1. “Design, synthesis, pharmacological evaluation and Molecular Dynamics of b-amino acids morphan-derivatives as novel ligands for opioid receptors”. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 101, 150-162.

 

  1. “Quick Access and Diversity to Enantiopure Flexible PNA Monomers Following Asymmetric/Orthogonal Strategies”. Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1046-1060.

 

  1. “To Be or not to Be Butterfly: New Mechanistical Insights in the Aza-Michael Asymmetric Addition of Lithium (R)-N-benzyl-N-(a-methylbenzyl)amide”. J. Comp. Chem., 2014, 35, 1846-1853.

 

  1. “Enantioselective synthesis of a (1R,5R,9R)-2-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylic acid with an embedded morphan motif: a multipurpose product”. Synlett, 2013, 24, 169-172.

 

  1. “Enantioselective synthesis of cis-(2S,3R)- and trans-(2S,3S)-piperidinedicarboxylic acids using domino: allylic acetate and Ireland-Claisen rearrangements and Michael addition as the key steps”. Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 872-880.

 

  1. “Potential of (2E,7E)-Nonadiendioates in Asymmetric Synthesis: Construction of Homopipecolic Acid and an Aminoester Building Block for Peptide Nucleic Acids”. Synlett, 2010, 587-589.

 

  1. “Diastereoselective Synthesis of d-Aminoacids through domino Ireland-Claisen rearrangement and Michael addition”. Org. Letters, 2008, 10, 1687-1690.